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免疫性卵巢早衰是怎么回事?(上)

弓爱东
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发布于2020-12-16 20:02:14

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卵巢是一对扁椭圆形器官,位于输卵管的后下方,卵巢血管与神经由卵巢门进入卵巢。成年女性卵巢大小约为4cm×3cm×1cm,重 5-6g;绝经后发生皱缩,体积变小质地变硬。没有进入青春时表面光滑,进入青春期后表面凸凹不平。

卵巢表面由一层 OSE 覆盖,其内为白膜。然后是卵巢组织,可分为位于外面的皮质和位于里面的髓质两部分。皮质中包含不同发育阶段的备孕检查注意事项有哪些婴儿试管的具体步骤卵泡和致密的结缔组织;髓质无卵泡,有疏松的结缔组织和丰富的血管、神经、淋巴管等组织结构。

卵巢是一种异质器官,它包含不同发育时期的卵泡和黄体。它不仅负责卵子发生、卵子成熟及排卵,还负责合成并分泌对卵泡发育、月经周期、维护生殖器官及其功能、雌性第二性征的发育和代谢功能的激素(如雌激素,孕激素和少量雄激素等)。卵巢的功能与卵泡发育、排卵、黄体形成和衰退的重复过程整合到了一起。

为了产生成熟的卵母细胞,卵泡从休眠的原始卵泡池激活,经初级、次级发育变为窦卵泡。在窦卵泡时期,大部分卵泡经历闭锁衰退,只有少数几个卵子继续生长,青春期后在周期性的促性腺激素的刺激下达到排卵前期。

对每次周期中从性腺激素在排卵前期的蜂拥而至作出应答,Graffian 卵泡排卵并释放成熟卵母细胞用于受精,而剩余的卵泡经历黄体化。除此之外,卵母细胞与成体细胞间的双向交流在卵巢胚泡发育中发挥重要作用。卵母细胞生长依赖于颗粒细胞的支持物(如生长因子和养分)。同时,卵母细胞并没有简单的被动接受,而是在卵泡发育中调控颗粒细胞增殖和分化方面发挥重要作用。

卵巢早衰是什么?

卵巢早衰是指卵巢功能衰竭所导致的 40 岁之前即闭经的现象。特点是原发或继发闭经伴随血促性腺激素水平升高和雌激素水平降低,并伴有不同程度的一系列低雌激素症状如:潮热多汗、面部潮红、性欲低下等。妇女的平均自然绝经年龄为 50~52 岁,绝经年龄存在着种族和地区分布的差异,但其**值相差不大。Coulam 等总结 1858 例妇女的自然闭经情况,小于 40 岁的 POF 发生率为1%,小于 30 岁的 POF 发生率为 1‰。原发闭经中 POF 占 10~28%,继发闭经中 POF 占 4~18%。

徐苓等发现北京地区妇女 POF 发生率为 1.8%。由此可见,POF 在临床上并不少见。最初,POF 被认为是不可逆的,因为早期的研究提出血清 FSH>40IU/L 就意味着始基卵泡缺失而可导致**性不孕。这种卵巢功能**丧失的说法在以后的报道中受到挑战。临床观察有约 50%的“POF”病人会出现间歇性排卵现象,5~10%的患者在确诊后有间断的月经恢复甚至发生自然妊娠。

近年来学者们认为“卵巢早衰”这个名词不能正确反映这个疾病,容易被错误理解为卵巢功能的**衰竭,而“原发性卵巢功能不全(Primary ovarian insufficiency, POI)”是对这一疾病更加科学准确的诠释,体现了疾病的发展性和多样性,故建议用 POI 来代替POF 的诊断。

免疫性卵巢早衰

卵巢功能早衰的致病原因多种多样,近年研究表明,特发性 POF 多与免疫因素有关, 自Irwine 提出 POF 与自身免疫系统异常有关以来。目前认为约有 l/3 的 POF 患者发病与自身免疫因素异常相关。由于 POF 导致的不孕症和围绝经期综合征已成为影响女性健康和社会稳定不可忽视的因素。因此,研究 POF 发病机制已经成为近年来国内外热点。

POF 患者的卵巢自身免疫损害机制尚不清楚,可能是自身免疫功能亢进产生的抗体,能识别卵巢构成的某一或某些成分,通过抗原抗体反应损毁卵巢;也可能由于自身免疫性疾病,使免疫功能紊乱后殃及卵巢。有学者研究发现,卵巢早衰患者的免疫调节、免疫应答均处于衰老状态,存在着 CD4/CD8 明显下降,CD16 细胞数增高及总补体溶血活性(CHSO)增高。

最近有研究显示,健康育龄妇女、POF 患者及自然绝经者,在外周血成熟 T 淋巴细胞总体水平是一致的,POF 患者及自然绝经后妇女的 CD8、CD16T 淋巴细胞数量明显升高,CD4/CDB明显降低,POF 患者出现的闭经、衰老与体内的免疫异常,不仅与细胞的相对数量有关,还与其调节功能有关,即与淋巴细胞亚群失衡有关。有研究报道,浸润到卵巢的淋巴细胞能产生一种蛋白质,使外周血淋巴细胞释放白细胞移动因子,使更多的淋巴细胞浸润到卵巢周围,加重卵巢的损伤。

POF 也可能与排卵时伴有血管损伤有关,卵泡的某些成分因此进入血液循环,刺激抗体产生。正常妇女血中可发现卵巢及其组分抗体,但滴度较低。POF 患者外周血中可检测出高滴度的抗卵巢抗体,包括抗卵泡内膜细胞抗体、抗颗粒细胞膜抗体、抗卵浆抗体、抗透明带抗体、抗黄体细胞抗体。新近有研究表明透明带是自身免疫性卵巢早衰的重要抗原 L1 引发。由于卵巢抗体是来源于多种抗原成分的异质性抗体,且临床上对抗卵巢抗体的检测,亦不能说明抗卵巢抗体和卵巢功能损伤之间的因果关系,因此对卵巢早衰的患者进行免疫抑制治疗的效果,尚需随机临床试验的进一步验证。

临床上发现,5%~30%的 POF 患者同时患有其他自身免疫性疾病,以桥本氏甲状腺炎最常见,其次为 Addison 病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、突发性血小板减少性紫等胸腺是中心免疫器官,动物实验证实胸腺缺如易发生 POF。Milleri 和Chatten 也发现胸腺缺如女孩卵巢萎缩,卵泡缺如。幼年期若接受大剂量胸部放射线照射,可引起胸腺损伤,最终发生卵巢早衰。

血源性女性自体生殖干细胞免疫性卵巢早衰保健机理

女性卵巢操控着女性青春和衰老,会影响到女性皮肤、神经、免疫等 400 多个组织器官的青春与活力。生殖干细胞对于女性来说非常重要,卵巢仅存数量稀少的原始生殖干细胞。一旦卵巢病变受损,卵巢的发育、生殖干细胞和卵泡及卵子的形成都会受到严重的伤害,直至消耗殆尽。

女性生殖干细胞作为卵巢内所有细胞的母亲细胞和种子细胞,生殖干细胞不仅能够形成卵泡,同时也分化成为卵巢的基质细胞,进而重建结构或功能受损的卵巢,使免疫性功能衰退的卵巢重新获得生机。

1)女性自体生殖干细胞可以分化形成成熟卵母细胞,维持和延续女性的生育能力。

2)定植于衰老的卵巢并进行分化卵母细胞和卵巢组织细胞,如卵巢上皮细胞、卵泡细胞等,再造卵巢结构和功能,使卵巢的生殖和内分泌功能觉醒;

3)自体生殖干细胞再造的卵巢可以对脑垂体分泌的促性腺激素作出及时、正确的反应,

分泌足量的雌性激素,使体内激素水平处于平衡状态,改善女性因为卵巢结构和功能衰退而带来的各种困扰。

血源性自体间充质干细胞免疫性卵巢早衰保健机理

免疫性卵巢早衰究其根本原因是机体免疫失调,卵巢早衰患者的免疫调节、免疫应答均处于衰老状态。而血源性自体间充质干细胞能够在根本上调节免疫性卵巢早衰的现象。

(1)血源性自体间充质干细胞一种具有多向分化潜能的细胞,可分化为多种结缔组织,形成骨,软骨,骨骼肌,肌腱,韧带、**、脂肪和骨髓基质,也可分化成神经系统的神经元和神经胶质细胞。可作为理想的种子细胞用于衰老和病变引起的组织器官损伤修复。对结缔组织,尤其是骨骼、成骨细胞、软骨细胞、肌腱、韧带、神经等组织有修复、维护和保养作用。免疫性卵巢早衰就会出现卵巢中各种基质细胞的衰老死亡,间充质干细胞就能够分化形成各种新的卵巢基质细胞。

(2)POF 患者的外周血中,Tregs 数量明显减少,其分泌的 TGF-ß1 水平明显降低,INF-γ的水平增高,MSCs 可以通过诱导 POF 患者体内 Treg 细胞、TGF-β1 和 IL-10 的生成以及抑制 IFN-γ分泌而发挥其免疫调控机制。恢复机体免疫耐受,从而改善免疫损伤的卵巢功能。

(3)CD8+ T 细胞通过分泌细胞因子导致 B 淋巴细胞功能亢进,产生抗卵巢抗体,破坏卵泡导致卵巢衰竭。MSCs 还具有对 T 细胞进行调节的特点,可以通过阻止淋巴细胞有丝分裂抑制混合淋巴细胞反应中淋巴细胞的增殖,MSCs 产生的可溶性分子可以通过细胞间直接接触发挥作用。可以显著抑制 CD4+、CD8+ T 细胞的分化与增殖。

(4)患者体内有抗透明带抗体、抗卵巢抗体,更或者自身就患有自身免疫性疾病,进而引发免疫性卵巢功能早衰。MSC 能够对对免疫系统和免疫细胞,如 T 淋巴细胞、B 淋巴细胞等具有免疫调节、免疫平衡、免疫修复的作用。通过免疫调节来减少患者自身抗体滴度,修复卵巢功能。

(5)直达衰老卵巢部位,分化成部分血管内皮细胞,提供营养支持;

(6)改善卵巢促卵泡激素微环境,恢复衰老卵巢的功能,改善生殖健康、提高性能力,增强生殖能力。

(7)改善输卵管结构和功能,维护精卵结合的生命之路。

干细胞通过归巢及定植特性,帮助修复子宫内膜基底层,提供人类孕育的正常生命之屋。

血源性自体间充质干细胞免疫性卵巢早衰保健机理

◆自体间充质干细胞抑制 B 淋巴细胞和浆细胞的活性,抑制其产生自身抗体,如:抗卵巢抗体、抗透明带抗体、类固醇细胞抗体、肾上腺皮质抗体、抗促性腺激素受体抗体、抗心磷脂抗体和抗子宫内膜抗体,减少和阻挡自身抗体对卵巢和子宫内膜的攻击和破坏,保存卵巢功能;

◆自体间充质干细胞抑制 T 淋巴细胞和巨噬细胞的活性,减少和阻挡其对卵巢的浸润和攻击,减少淋巴因子释放对卵巢组织的伤害;

◆自体间充质干细胞减少机体免疫系统的过度兴奋和紊乱,减少其他自身抗体的产生和对其他组织的破坏;

◆自体间充质干细胞还可以对卵巢子宫和输卵管有一定的修复、保养、消炎和维护作用。

自体间充质干细胞对免疫性卵巢早衰的保健时机

◆在卵巢功能受到破坏之前,就消除自身抗体、抑制过度兴奋的 T 和 B 淋巴细胞,阻断其对卵巢子宫的破坏,完整维护卵巢组织和功能,这是比较及时和理想的保健时机;

◆在卵巢储备功能下降或减退时期,进行自体间充质干细胞保健,使卵巢和子宫功能维持在相对良好的水平,也是比较良好的保健时机;

◆在卵巢功能下降和减退时期,进行自体间充质干细胞的保健,比较容易恢复和维护卵巢残存和微弱的功能,应该还是比较积极的保健时机;

◆在检查出自身抗体阳性后,如:抗透明带抗体阳性、抗卵巢抗体阳性、抗促性腺激素受体抗体阳性、类固醇细胞抗体阳性、肾上腺皮质抗体阳性、抗心磷脂抗体阳性和抗子宫内膜抗体阳性后,由于这些自身抗体会攻击和破坏卵巢、卵泡和子宫内膜,应该尽早尽快阻止和消除这些抗体,这是保健的最重要的时机,保护卵巢功能;

◆自身抗体的长期出现,卵巢功能的破坏和衰竭,此时期已经不是保健的**时期。但是,还应该保健,尽快维护和恢复仅存的卵巢功能。

自体间充质干细胞对免疫性卵巢早衰的保健方法

自体间充质干细胞的全身应用方法

自体间充质干细胞的静脉回输,有利于在全身阻断 B 和 T 淋巴细胞的激活,抑制和减少自身抗体和淋巴细胞本身对卵巢组织的攻击和破坏,有重要意义。每次静脉回输自体间充质干细胞数量为 1X108,每 2 月 1 次,3 次为一保健疗程。静脉回输的全身应用方法,适用于卵巢储备功能下降和减退者,卵巢功能下降者;

自体间充质干细胞的综合应用方法

即全身应用加卵巢局部应用的方法,从全身和局部两个水平对卵巢功能进行保健和修复。综合应用的保健方法,适合于卵巢功能减退和衰竭阶段,是对卵巢功能衰竭的补救方法备孕检查注意事项有哪些。一般是在静脉回输保健疗程的基础上,结合双侧卵巢的局部自体间充质干细胞的回输,以修复卵巢功能。

血源性自体造血干细胞免疫性卵巢早衰保健机理

◆血源性自体造血干细胞可分化形成所有类型的血细胞(其中大多数是免疫细胞),以维持机体的正常造血功能。同时造血干细胞可以在特定的条件下分化形成脂肪细胞、骨骼细胞、心肌细胞、神经细胞、肝细胞、胰腺细胞、脑细胞、肾脏细胞等,具有修复、再生、再造各组织器官的能力。

◆造血干细胞具有非常高的可塑性,是目前临床再生修复医学上应用最多的、最成熟的干细胞。在病变组织微环境尚未受到严重破坏的情况下,可通过直接将血源性自体造血干细胞定点移植,或通过选择性动脉输注自体造血干细胞进入到病变组织,利用体内微环境诱导其分化为该组织的成熟细胞,达到保健的功能。

◆免疫性卵巢功能早衰会使患者出现明显的衰老,比如出现骨质疏松、贫血,面色苍老肌肤粗糙,身体各项技能迟缓,而血源性自体造血干细胞具有很好的抗衰老保健功能。

1、归巢于卵巢、自我更新并长期存活;

2、可分泌多种细胞因子,保护卵巢生殖细胞免受凋亡及 DNA 损伤,补充和促进生殖干细胞更新,恢复卵巢功能;

3、通过修复卵巢间质组织和髓质,防止卵巢纤维化,从而对衰老卵巢起到保护作用;

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